Nature：发现牛肉和奶制品中的反式异油酸可提高CD8+ T细胞浸润肿瘤和杀死癌细胞的能力

在一项新的研究中，来自美国芝加哥大学、圣犹大儿童研究医院和埃默里大学的研究人员发现，牛羊等放牧动物的肉类和乳制品中含有的一种长链脂肪酸---反式异油酸（trans-vaccenic acid, TVA）---能提高CD8+ T细胞浸润肿瘤和杀死癌细胞的能力。他们还指出血液中TVA循环水平较高的患者对免疫疗法的反应较好，这表明TVA有可能作为一种营养补充剂来辅助癌症的临床治疗。相关研究结果于2023年11月22日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Trans-vaccenic acid reprograms CD8+ T cells and anti-tumour immunity”。

论文共同通讯作者、芝加哥大学医学教授Jing Chen博士说，“有许多研究试图破解饮食与人类健康之间的联系，但由于人们吃的食物种类繁多，要了解其中的内在机制非常困难。但如果我们只关注食物中的营养物和代谢物，我们就能开始了解它们是如何影响生理和病理的。通过着重关注能激活T细胞反应的营养物，我们发现了一种实际上能通过激活一条重要的免疫途径来增强抗肿瘤免疫反应的营养物。”

寻找能激活免疫细胞的营养物

Chen实验室专注于了解血液中循环的代谢物、营养物和其他分子如何影响癌症的发展和对癌症治疗的反应。在这项新的研究中，两位博士后---Hao Fan博士和Siyuan Xia博士---从一个包含约700种来自食物的已知代谢物的数据库入手，建立了一个由235种来自营养物的生物活性分子组成的 “血液营养物”化合物文库。

他们对这个新的化合物文库中的化合物进行了筛选，以确定它们是否能通过激活CD8+ T细胞影响抗肿瘤免疫反应，其中CD8+ T细胞是一类对杀死癌细胞或被病毒感染的细胞至关重要的免疫细胞。

他们在人类和小鼠细胞中对前六种候选化合物进行评估后发现，TVA 的表现最佳。TVA 是母乳中含量最高的反式脂肪酸，但人体无法自行产生。只有大约 20% 的 TVA 被分解成其他的副产物，剩下 80% 在血液中循环。Chen说，“这意味着它肯定还有其他作用，因此我们开始对它进行更多研究。”

这些作者随后用不同肿瘤类型的细胞和小鼠模型进行了一系列实验。与喂食对照饮食的小鼠相比，喂食富含TVA的饮食能显著降低黑色素瘤和结肠癌细胞的肿瘤生长潜力。富含TVA的 饮食还能增强 CD8+ T 细胞浸润肿瘤的能力。

他们还进行了一系列分子和遗传分析，以了解 TVA 如何影响 T 细胞。这些分析包括一种监测单链DNA转录的新技术，称为乙氧丁酮醛辅助单链DNA测序（kethoxal-assisted single-stranded DNA sequencing，简称KAS-seq），由论文共同通讯作者、芝加哥大学化学教授Chuan He博士开发。

图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06749-3。

由Chen实验室和He实验室共同完成的这些附加测定显示，TVA 会使细胞表面上的一种名为 GPR43 的受体失活，而这种受体通常会被肠道微生物群经常产生的短链脂肪酸激活。TVA 会压制这些短链脂肪酸，并激活一种称为 CREB途径的细胞信号传导过程，该途径参与细胞生长、存活和分化等多种功能。他们还发现，CD8+ T 细胞中的 GPR43 受体被完全清除的小鼠模型也无法提高抗肿瘤能力。

最后，他们还与芝加哥大学医学教授Justin Kline博士合作，分析了接受 CAR-T 细胞免疫疗法治疗的淋巴瘤患者的血液样本。他们观察到，TVA水平较高的患者往往比TVA水平较低的患者对治疗的反应更好。他们还与医学教授Wendy Stock博士合作，对白血病细胞系进行了测试，结果发现 TVA 增强了免疫治疗药物杀死白血病细胞的能力。

关注营养物而非食物

这项新的研究表明，TVA 可用作膳食补充剂，帮助一系列基于 T 细胞的癌症治疗，但Chen指出，重要的是确定这种营养物本身的最佳含量，而不是食物来源。

越来越多的证据表明，摄入过多的红肉和奶制品会损害健康，因此不应把这项新的研究当作多吃芝士汉堡和披萨的借口；相反，它表明TVA等营养补充剂可能能够用于促进T细胞活性。Chen认为，可能还有其他营养物也能起到同样的作用。

他说，“早期数据显示，来自植物的其他脂肪酸也通过类似的受体发出信号，因此我们认为，来自植物的营养物也很有可能通过激活CREB途径来做同样的事情。”

这项新的研究还凸显了用这种“代谢组学”方法来了解饮食的组成成分如何影响我们健康的前景。Chen说，他的团队希望建立一个全面的血液循环营养物文库，以了解它们对免疫和衰老等其他生物过程的影响。

Chen说，“经过数百万年的进化，只有几百种源自食物的代谢物最终在血液中循环，因此这意味着它们在我们的生物学中可能具有一定的重要性。看到像TVA这样的单一营养物对目标免疫细胞类型具有非常有针对性的机制，并在整个有机体层面产生非常深远的生理反应，我觉得这真地很神奇，也很引人关注。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Hao Fan et al. Trans-vaccenic acid reprograms CD8+ T cells and anti-tumor immunity. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06749-3.

Nutrient found in beef and dairy improves immune response to cancer: Study
https://medicalxpress.com/news/2023-11-nutrient-beef-dairy-immune-response.html